Secondo il Fazello, San Giovanni dei Lebbrosi sarebbe stata la prima tra le costruzioni normanne edificate in città, sulle rovine di un castello, quando Roberto il Guiscardo e Ruggero d’Altavilla assediavano Palermo ancora in mano agli Arabi. Per altri, invece, risalirebbe a Ruggero II, quindi alla prima metà del XII secolo. Trae il suo nome dal vicino ospedale per lebbrosi, del quale ormai non c’è traccia, che proprio il sovrano normanno volle realizzare in memoria del fratello Goffredo. L’imperatore Federico II donò la chiesa e l’ospedale all’ordine dei Cavalieri Teutonici della Magione. L’edificio fu rimaneggiato nel XVII secolo e appesantito. I restauri, diretti dall’architetto Francesco Valenti tra il 1920 e il 1934, hanno restituito alla chiesa il suo austero splendore originario.